明朝將澎湖視為東南海防的前線之一，以禦外國勢力、倭寇；鄭成功攻下臺灣，澎湖反向成為防禦清軍來襲之前線。鄭氏在兵多民少的情形下，於臺灣採取軍隊屯墾的經營方式，無法大量駐軍於澎湖，因此並未積極開拓澎湖。然而，此時中國東南沿海處於動亂狀態，先是鄭成功與清廷周旋於東南，繼而清廷實施遷界令，沿海民不聊生，卻促使泉州、漳州兩地人民移居澎湖。
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由於澎湖為臺灣與大陸間的水路要衝，在鄭氏治臺期間，相關的軍事行動多與以澎湖為跳板。首先是荷蘭人再度短暫占澎。
永曆16年（1662），荷蘭兵敗退出臺灣，同年即派出波特（Balthawar Bort），率12船、1,284人組成的遠征艦隊來到福州，與靖南王耿繼茂、福建總督李率泰協商，如清廷能與荷方貿易並交還臺灣，願意協助攻擊鄭成功。然協議未成，只好於返回巴達維亞。
永曆17年（1663），波特再度率領16艘船、2,600人的艦隊來到中國，與耿繼茂、李率泰達成協議，其一即是克復金門、廈門兩島之後，聯軍應駛往臺灣，在取得臺灣後，清軍應將該島及一切城堡物件交與荷人。由於耿、李兩人對這部分採取保留的態度，因此該協議也註明應得清廷之批准，而未做明確之保證。
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永曆17年10月（
1663年11月），清荷聯軍與鄭軍於金、廈爆發海戰，鄭軍不敵而退出。在取得金、廈之後，清廷之戰略與荷方不同，一方面對鄭軍誘降，一面積極準備進攻
銅山。荷方原要武力進逼，此時則表示如臺灣軍民投降，願意協助派船運回福建。由於清廷未予以明確答覆，荷蘭人不願再等待，於是先前往臺灣觀察。
永曆17年12月4日（
1664年1月1日）指揮官波特航向澎湖，6日（3日）泊
馬公灣外，10日（7日）登陸作戰。駐紮澎湖的鄭軍不多，交戰結果，鄭軍落敗，約200人搭乘7、8艘船逃走。翌日，波特派Pooieman上尉帶6隊士兵及水夫60人，登陸
媽宮；另派Shimmel Penning上尉帶2隊士兵及水夫20人，前往勘查以前的荷蘭城。12日（9日），再派Pooieman上尉，帶7隊士兵及先前的俘虜登陸
媽宮，在附近徵收山羊、牛、豬等家禽。當日，Pooieman上尉下令紮營於媽祖宮，並且釋放1名中國俘虜，要求他出去徵收牛羊，警告應在翌日回營，如不回營，則要放火燒屋。然而，至13日（10日），俘虜並未歸營，荷蘭人乃放火燒媽祖宮以及附近的房屋。16日（13日），波特率艦隊離開澎湖，前往臺灣勘查。
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永曆18年3月7日（
1664年4月2日），鄭經與洪旭、楊祥經過澎湖。洪旭分析澎湖之地位，以「澎湖乃臺灣之門戶，上至浙江、遼東、日本，下通廣東、交趾、暹羅必由之路，當設重鎮鎮守，不可苟且。倘被占踞，則臺灣難以措手足」。鄭經認同其議，於媽祖宮設置營壘，中、左、右各設置煙墩、砲臺，命薛進思、戴捷、林陞等人，以4個月為期，輪流駐守防禦。10日，鄭經率隊離開澎湖，前往臺灣。同年4月（
1664年5月），鄭經調整臺澎行政區劃，將東都改為東寧，天興、萬年兩縣升格為州，並設置澎湖及南北路安撫司（行政長官為安撫使）。
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永曆18年6月（
1664年7月），波特率領12艘船，第三度駛往中國。由於清廷拒絕提供中國沿岸給荷蘭艦隊停泊，波特於出發時即訓令艦隊經澎湖島再航至雞籠（基隆），準備以雞籠為停泊地。閏6月29日（8月20日），荷蘭艦隊除2艘之外，計有10艘進入澎湖，攻破鄭軍。隨即於7月3日（23日）離開澎湖前往占領雞籠。波特留部分兵力於雞籠，而於8月16日（10月5日）來到福州，與耿繼茂等人達成攻臺約定。耿繼茂在奏報中提及「荷蘭國海王於八月十六日帶領番船十隻、番兵千人抵閩安鎮，約九月二十日至圍頭取齊，於十月初旬往澎湖攻賊巢，候風便進取臺灣。」101實際上，清荷並未聯合攻臺，也就沒有來到澎湖。其原因可能是，荷人在金廈之役後，攻臺的要求未得到清廷的積極回應，對於軍事合作已失去興趣，而希望清廷透過議和或由清廷武力取得臺灣後再交由荷方。
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永曆18年11月間（
1664年12月至隔年1月間），清廷命施琅統領周全斌、楊富、林順、何義等人，率船隊進攻澎湖。然而，一出外洋即遭遇颶風，難以逆行而折返。
永曆19年（1665），施琅再度攻打澎湖。鄭經得知此事，抽調屯田士兵，命顏望忠率往澎湖駐防。3月，顏望忠抵澎湖，於娘
媽宮屯設大營，並於左右兩方整建砲臺，分令戴捷、林陞鎮守。4月16日（
1665年5月30日）中午，施琅自金門料羅灣出發。當夜雖有起風，但仍可行船。17日午時，船隊駛抵澎湖口，突然狂風大作、暴雨傾盆，船隻受損、船隊衝散，施琅只好撤回。顏望忠偵知清軍失散之船隊集結於廈門，因此並未立即自澎湖撤防，直至6月，鄭經命薛進思、林陞留守澎湖，顏望忠才班師回臺。
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永曆20年9月（
1666年10月），陳永華認為清廷已知其無西進大陸之意，而臺灣遠隔汪洋，貿易興販不易，建議鄭經調整戰略，只派一鎮駐紮廈門，與清廷守邊將領私下交通，以獲取所需物資，並可偵探其動向，對於澎湖則以「澎湖不用重兵把守，只留一鎮汛防，飛報可矣」，鄭經也贊成此議。薛進思則於是年12月（
1666年12月至隔年1月），才裁撤守備回臺開墾。
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資訊引用｜《續修澎湖縣志（卷二）｜地理志》
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